Faxinev
Alkalmazási előírás (2. rész)
(lényegre koncentrálva)
[1. rész]
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatok alatt nagyon gyakoriként (>1/10) jelentett mellékhatások a hányinger, szájszárazság, fejfájás és verejtékezés (beleértve az éjszakai verejtékezést) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakorisági kategóriák, és az egyes gyakorisági kategóriákon belül csökkenő orvosi súlyosság szerint kerülnek megadásra.
A gyakorisági kategóriák meghatározása:
♦ nagyon gyakori (≥1/10),
♦ gyakori (≥1/100 – <1/10),
♦ nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100),
♦ ritka (≥1/10 000 – <1/1 000),
♦ nagyon ritka (<1/10,000),
♦ nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Agranulo-cytosis*, aplasticus anaemia*, pancyto-penia*, neutropenia* | Thrombo-cytopenia* | ||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Anaphylaxiás reakció* | |||||
| Endokrin betegségek és tünetek | Inadekvát antidiuretikus hormon szekréciós szindróma* | A vér emelkedett prolaktin-szintje* | ||||
| Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek | Csökkent étvágy | Hypo-natraemia* | ||||
| Pszichiátriai kórképek | Álmatlanság | Zavart elmeállapot*, deperszo-nalizáció*, kóros álmok, idegesség, csökkent libido, izgatottság*, anorgasmia | Mánia, hypomania, hallucináció, derealizáció, kóros orgazmus, fogcsikor-gatás*, érzéketlenség (apátia) | Delírium* | Öngyilkos-sági gondolatok és öngyilkos magatartása, aggressziób | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás*c, szédülés, szedáció | Akathisia*, tremor, paraesthesia, dysgeusia | Syncope, myoclonus, egyensúly-zavar*, kóros mozgás-koordináció*, dyskinesia* | Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)*, szerotonin-szindróma*, görcsroham, dystonia* | Tardiv dyskinesia* | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Látásromlás, akkomodációs zavar, homályos látás, pupillatágulat | Zárt zugú glaucoma* | ||||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Fülcsengés* | Vertigo | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Tachycardia, palpitatio* | Torsades de pointes*, kamrai tachycardia*, kamra-fibrilláció, QT-megnyúlás az EKG-n* | Stressz cardiomyopathia (takotsubo cardiomyopathia)* | |||
| Érbetegségek és tünetek | Hypertonia, kipirulás | Orthostaticus hypotonia, hypotonia* | ||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoea*, ásítozás | Intersticiális tüdő-betegség*, pulmonalis eosinophilia* | ||||
| Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek | Hányinger, száj-szárazság, székrekedés | Hasmenés*, hányás | Gyomor-bélrendszeri vérzés* | Pancreatitis* | ||
| Máj- és epebetegségek illetve tünetek | Kóros májfunkciós próbák* | Hepatitis* | ||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Hyper-hydrosis* (beleértve az éjszakai verejté-kezést is*) | Bőrkiütés, pruritus* | Urticaria*, alopecia*, ecchymosis, angio-oedema*, fény-érzékenységi reakció | Stevens–Johnson-szindróma*, toxikus epidermális nekrolízis*, erythema multiforme* | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Fokozott izomtónus | Rhabdo-myolysis* | ||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Nehezen induló vizeletürítés, vizeletretenció, pollakisuria* | Vizelet-inkontinencia | ||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Menorrhagia*, metrorrhagia*, erectilis dysfunctio, ejakulációs zavar | poszt partum vérzésd | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Kimerültség, gyengeség, hidegrázás* | Nyálka-hártya-vérzés* | ||||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Testtömeg-gyarapodás, testtömeg-csökkenés, emelkedett vér koleszterin szint | Megnyúlt vérzési idő* |
* A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások.
a Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a venlafaxin-terápia alatt vagy röviddel a kezelés megszakítása után (lásd 4.4 pont).
b Lásd 4.4 pont.
c Klinikai vizsgálatok összesített eredményei alapján, a fejfájás előfordulási gyakorisága hasonló volt venlafaxin, ill. placebo alkalmazásakor.
d Ezt az eseményt az SSRI/SNRI-k teljes terápiás csoportjára vonatkozóan jelentették (lásd: 4.4, 4.6 pont).
A kezelés megszakítása
A venlafaxin-kezelés abbahagyása (különösen, ha hirtelen történik) gyakran megvonási tünetek kialakulásához vezet. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés, érzékelési zavarok (beleértve a paraesthesiát), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és az intenzív álmokat), izgatottság vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés, szédülés, fejfájás, influenzaszerű tünetek, látáskárosodás és hypertónia. Ezek a tünetek általában enyhék vagy közepesen súlyosak és maguktól rendeződnek; mégis néhány betegnél súlyosak és/vagy elhúzódóak lehetnek. Ezért javasolt, hogy amennyiben nincs szükség további venlafaxin kezelésre, az adag fokozatos csökkentésével hagyják abba a kezelést. Azonban egyes betegeknél a dózis csökkentésekor vagy a kezelés elhagyásakor nagyfokú agresszió és öngyilkossági gondolatok léptek fel (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Általában a venlafaxin mellékhatás-profilja gyermekek és serdülők (6‑17 éves kor) esetén (placebokontrollos vizsgálatok alapján) a felnőtteknél észlelthez hasonló volt. Csakúgy, mint a felnőtteknél étvágycsökkenést, testtömeg-csökkenést, emelkedett vérnyomást és a szérum koleszterinszint növekedését figyelték meg (lásd 4.4 pont).
Gyermekek körében végzett klinikai vizsgálatokban az öngyilkossági gondolatok mint mellékhatás megjelenéséről számoltak be. Nagyobb számban számoltak be ellenséges viselkedésről és – különösen major depresszióban – önkárosításról is.
Különösen az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg gyermekkorú betegeknél: hasi fájdalom, izgatottság, dyspepsia, ecchymosis, epistaxis és myalgia.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalatok során venlafaxin túladagolásról, köztük halálos kimenetelű esetekről, túlnyomó részt alkohollal és/vagy egyéb gyógyszerekkel együtt történő alkalmazáskor számoltak be. A túladagolás során leggyakrabban jelentett tünetek a tachycardia, a tudati szintek változásai (az aluszékonyságtól a kómáig), mydriasis, görcs és hányás. Az elektrokardiogram változásairól (pl. a QT-szakasz megnyúlása, Tawara-szár blokk, a QRS kiszélesedése [lásd 5.1 pont]), kamrai tachycardiáról, bradycardiáról, hypotoniáról, hypoglykaemiáról, szédülésről, valamint halálesetről érkeztek jelentések. Felnőtteknél súlyos mérgezési tünetek jelentkezhetnek körülbelül 3 gramm venlafaxin bevétele után.
A publikált retrospektív tanulmányok arról számolnak be, hogy a venlafaxin-túladagolás halálos kimenetelének kockázata nagyobb lehet, mint az, amit az SSRI típusú antridepresszánsok kapcsán megfigyeltek, de alacsonyabb, mint a triciklusos antidepresszánsok esetében. Epidemiológia tanulmányokban kimutatták, hogy a venlafaxinnal kezelt betegek esetében nagyobb az öngyilkossági kockázati tényezőkkel való terheltség, mint az SSRI-kel kezelt betegeknél. Annak mértéke, hogy túladagolás esetén a halálos kimenetel mennyiben tulajdonítható a venlafaxin toxicitásának vagy a venlafaxinnal kezelt betegek bizonyos jellemzőinek, nem tisztázott.
A javasolt kezelés
A súlyos mérgezés összetett sürgősségi kezelést és monitorozást igényelhet. Ezért a venlafaxin túladagolásának gyanúja esetén javasolt az azonnali kapcsolat felvétel pl. az Egészségügyi Toxikológiai Tájékoztató Szolgálattal (ETTSZ) vagy mérgezési esetekkel foglalkozó szakemberrel.
Általános támogató és tüneti kezelés javasolt; a szívritmust és a vitális paramétereket monitorozni kell. Aspiráció veszélye esetén a hánytatás nem ajánlott. A gyomormosás indokolt lehet a gyógyszer bevételét követő rövid időn belül vagy tüneteket mutató betegeknél. Aktív szén adása szintén csökkentheti a hatóanyag felszívódását. Forszírozott diurézis, dialízis, hemoperfúzió és vércsere valószínűleg nem vezet kedvező eredményre. A venlafaxinnak nincsenek specifikus antidotumai.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, egyéb antidepresszánsok. ATC-kód: N06 AX16
Hatásmechanizmus
Azt feltételezik, hogy az emberben a venlafaxin antidepresszív hatásának mechanizmusa azzal függ össze, hogy a venlafaxin potencírozza a neurotranszmitter aktivitást a központi idegrendszerben. Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a venlafaxin és fő metabolitja, az O-dezmetilvenlafaxin gátolja a szerotonin és a noradrenalin reuptake folyamatát. A venlafaxin gyengén gátolja a dopamin reuptake-ot is. A venlafaxin és aktív metabolitja mind akut (egyszeri), mind krónikus alkalmazás esetén csökkentik a béta-adrenerg válaszképességet. A venlafaxin és az O-dezmetilvenlafaxin a neurotranszmitterek reuptake folyamatára gyakorolt általános hatásuk és receptorkötődésük tekintetében nagyon hasonló.
A venlafaxinnak gyakorlatilag nincs affinitása in vitro a patkányagy muszkarinerg, kolinerg, H1‑hisztaminerg, valamint alfa1-adrenerg receptoraihoz. Az ezen a receptorokon kifejtett farmakológiai aktivitás más antidepresszánsoknál tapasztalt mellékhatások, mint pl. antikolinerg, szedatív és kardiovaszkuláris mellékhatásaival állhat kapcsolatban.
A venlafaxin nem rendelkezik monoaminoxidáz (MAO)-gátló aktivitással.
In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a venlafaxinnak nincs jelentős affinitása az opiát- vagy benodiazepin-szenzitív receptorokhoz.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Major depressziós epizódok
Az azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin hatékonyságát depressziós epizódok kezelésében 5 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4‑6 hetes időtartamú, rövid távú vizsgálatokban igazolták maximum napi 375 mg-ig terjedő adagolás mellett. A retard venlafaxin hatásosságát major depresszió kezelésében két placebokontrollos, 8 és 12 hétig tartó, rövid távú vizsgálatban igazolták, amelyek során napi 75‑225 mg közötti dózisokat alkalmaztak.
Egy hosszabb távú vizsgálatban a 8 hetes, nyílt kezelési fázisban retard venlafaxinra (75, 150 vagy 225 mg) reagáló felnőtt járóbetegeket két csoportba randomizáltak, és legfeljebb 26 héten át továbbra is ugyanazzal a retard venlafaxin dózissal vagy placebóval kezelték a visszaesés megfigyelésére.
A venlafaxin hatását a depressziós epizódban való visszaesés megelőzésére egy második, hosszabbtávú, 12 hónapos, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban igazolták rekurrens major depressziós járóbetegek bevonásával, akik az utolsó depressziós epizódjuk során reagáltak a venlafaxin-kezelésre (100‑200 mg/nap, napi kétszeri adagolással).
Generalizált szorongásos zavar
A retard kapszulában alkalmazott venlafaxin generalizált szorongásos zavar kezelésében való hatásosságát két 8 hetes, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálatban (75‑225 mg/nap), egy 6 hónapos, placebokontrollos, fix dózisú (75‑225 mg/nap) vizsgálatban és egy 6 hónapos, placebokontrollos, rugalmas dózisú vizsgálatban (37,5, 75 és 150 mg/nap) igazolták felnőtt járóbetegek körében.
Bár a 37,5 mg/nap dózis placebóhoz viszonyított nagyobb hatásosságára szintén volt bizonyíték, ez a dózis nem volt olyan következetesen hatásos, mint a nagyobb dózisok.
Szociális szorongásos zavar
A retard kapszulában alkalmazott venlafaxin szociális szorongásos zavar kezelésében való hatásosságát négy kettős vak, párhuzamos csoportos, 12 hetes, multicentrumos, placebokontrollos, rugalmas dózisos vizsgálatban és egy kettős vak, párhuzamos csoportos, 6 hónapos, placebokontrollos, fix/rugalmas dózisos vizsgálatban igazolták felnőtt járóbetegek körében. A betegek 75‑225 mg/nap közötti dózisokat kaptak. A 6 hónapos vizsgálatban nem volt bizonyíték a 150‑225 mg/nap csoportban a 75 mg/nap csoporthoz képest a nagyobb hatásosságra.
Pánikzavar
A retard kapszulában alkalmazott venlafaxin pánikzavar kezelésében való hatásosságát két kettős vak, 12 hetes, multicentrumos, placebokontrollos vizsgálatban igazolták agorafóbiával vagy anélkül fennálló pánikzavarban szenvedő felnőtt járóbetegek körében. A kezdő dózis a pánikzavar vizsgálatokban 37,5 mg/nap volt, 7 napon át. A betegek ezt követően 75 mg/nap, illetve 150 mg/nap fix dózisokat kaptak az egyik vizsgálatban, míg 75 mg/nap, illetve 225 mg/nap fix dózisokat a másik vizsgálatban.
A hatásosságot egy hosszú időtartamú, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, hosszútávú biztonságosságot és hatásosságot vizsgáló tanulmányban is igazolták nyílt elrendezésű kezelésre reagáló felnőtt járóbetegek relapszus-prevenciójában. A betegek ugyanabban a dózisban kapták a retard venlafaxint, mint amit a nyílt elrendezésű fázis végén szedtek (75, 150 vagy 225 mg).
A szív elektrofiziológiája
Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett, részletes QTc-vizsgálat során, a venlafaxin nem okozott klinikailag jelentős mértékű QTc-szakasz-megnyúlást a terápiás dózist meghaladó, napi 450 mg-os (napi kétszer 225 mg-os) dózisok adagolásánál. Ugyanakkor, a forgalomba hozatalt követően QTc‑megnyúlásról/torsades de pointes esetekről és kamrai arrhythmiáról számoltak be, különösen túladagolás esetén vagy olyan betegeknél, akiknél egyéb QTc‑megnyúlásra/torsades de pointes-re hajlamosító tényező is jelen volt (lásd 4.4, 4.8 és 4.9 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A venlafaxin nagy mértékben metabolizálódik, és elsősorban aktív metabolitjává, az O‑dezmetilvenlafaxinná (ODV) alakul. A venlafaxin látszólagos eliminációs felezési ideje 5±2 óra, míg az ODV-nél ez az érték 11±2 óra. A venlafaxin és az ODV egyensúlyi plazmakoncentrációja folyamatos per os adagolás esetén 3 napon belül alakulnak ki. A venlafaxin és az ODV a 75 és 450 mg/nap közötti dózistartományban lineáris kinetikát mutatott.
Felszívódás
Az egyszeri per os dózisban adott azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin legalább 92%-a felszívódik. Az abszolút biohasznosulás 40‑45% a preszisztémás metabolizmus miatt. Az azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin adagolása után a venlafaxin 2 óra, míg az OVD 3 óra múlva éri el a plazma-csúcskoncentrációt. A retard kapszula adagolása után a venlafaxin 5,5 óra, míg az ODV 9 órán belül éri el a plazma-csúcskoncentrációt. Ha egyforma napi dózisú venlafaxint azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettaként vagy retard kapszula formájában alkalmaznak, a retard kapszula lassúbb felszívódást eredményez, de a felszívódás mértéke azonos az azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettáéval. A táplálék nem befolyásolja a venlafaxin, illetve az ODV biohasznosulását.
Eloszlás
A venlafaxin és az ODV terápiás dózisban minimálisan kötődik az emberi plazmafehérjéhez (27% a venlafaxin, illetve 30% az ODV esetében). Intravénás adást követően dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban a venlafaxin megoszlási térfogata 4,4±1,6 l/ttkg.
Biotranszformáció
A venlafaxin nagy mértékben metabolizálódik a májban. Mind in vitro, mind in vivo vizsgálatok szerint a CYP2D6 enzimrendszeren keresztül elsődleges metabolitjává, ODV-ná alakul. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a venlafaxin a CYP3A4 enzimrendszeren keresztül egy minor, kevésbé aktív metabolittá, N-dezmetilvenlafaxinná alakul át. In vitro és in vivo vizsgálatok szerint a venlafaxin a CYP2D6 gyenge inhibitora. A venlafaxin nem gyakorol gátló hatást a CYP1A2-re, a CYP2C9-re, illetve a CYP3A4-re.
Elimináció
A venlafaxin és metabolitjai elsődlegesen a vesén át ürülnek. A venlafaxin alkalmazott adagjának kb. 87%-a vizeletben 48 órán belül megjelenik; változatlan formában (5%), konjugálatlan ODV (29%), konjugált ODV (26%) vagy más, kisebb jelentőségű inaktív metabolitok formájában (27%). A venlafaxin és az ODV dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazma-clearance értéke 1,3±0,6 l/óra/ttkg, illetve 0,4±0,2 l/óra/ttkg.
Különleges betegcsoportok
Életkor és nem
A beteg életkora és neme nem gyakorol jelentős hatást a venlafaxin és az ODV farmakokinetikájára.
Gyors/lassú CYP2D6 metabolizáló személyek
A venlafaxin plazma-koncentrációk magasabbak a lassú CYP2D6 metabolizálók esetében, szemben azokkal, akik gyors CYP2D6 metabolizálók. Mivel a venlafaxin és az ODV teljes expozíciója (AUC) hasonló a gyors és a lassú metabolizálók csoportjában, nincs szükség különböző venlafaxin adagolási rendre a két csoportban.
Májkárosodás
Child-Pugh A (enyhe májkárosodásban szenvedő), illetve Child-Pugh B (közepes májkárosodásban szenvedő) stádiumú betegeknél a venlafaxin és az ODV felezési ideje hosszabb volt, mint az egészséges személyeknél. Mind a venlafaxin, mint az ODV orális clearance értéke alacsonyabb volt. Nagyfokú egyéni különbségeket figyeltek meg. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről kevés adat áll rendelkezésre (lásd még 4.2 pont).
Vesekárosodás
Dializált betegeknél a venlafaxin eliminációs felezési ideje kb. 180%-kal hosszabbodott meg, a clearance-e pedig kb. 57%-kal csökkent az egészséges egyénekhez viszonyítva, míg az ODV eliminációs fél-életideje kb. 142%-kal hosszabbodott meg és a clearance-e kb. 56%-kal csökkent. Súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló betegeknél a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A venlafaxinnal patkányokon és egereken végzett vizsgálatok nem tártak fel rákkeltő hatásra utaló bizonyítékot. A venlafaxin széles körű in vivo és in vitro vizsgálatok során sem mutatkozott mutagénnek.
A reproduktív toxicitási állatkísérletekben patkányok esetében alacsonyabb volt az újszülött testtömege, nagyobb számban fordult elő halvaszületés, és nagyobb volt a szoptatás első 5 napjában bekövetkezett újszülöttkori halálozás. Ezen elhullások oka ismeretlen. Ezek a hatások 30 mg/ttkg/nap mellett jelentkeztek, amely a venlafaxin 375 mg-os humán napi adagjának 4-szerese (mg/ttkg szerint számolva). Az a dózis, amely még nem volt toxikus ezen adatok szerint a humán dózis 1,3-szerese volt. Emberben a potenciális veszély nem ismert.
A fertilitás csökkenését figyelték meg mind hím, mind nőstény patkányokkal végzett vizsgálatban, amikor azokat ODV-expozíciónak tették ki. Ez az expozíció a 375 mg/nap emberi napi dózis mintegy 1‑2-szerese volt. A vizsgálati eredmény humán jelentősége nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma:
Talkum
Dibutil-szebakát
Povidon K 30
Hidroxipropilcellulóz
Etilcellulóz
Cukorgömböcskék (szacharóz, kukoricakeményítő)
Kapszulahéj (37,5 mg):
Alsó rész:
Zselatin
Titán-dioxid (E171)
Felső rész:
Vörös vas-oxid (E172)
Titán-dioxid (E171)
Zselatin
Kapszulahéj (75 mg)
Alsó rész/felső rész:
Vörös vas-oxid (E172)
Zselatin
Titán-dioxid (E171)
Sárga vas-oxid (E172)
Kapszulahéj (150 mg)
Alsó rész/felső rész:
Vörös vas-oxid (E172)
Zselatin
Titán-dioxid (E171)
Sárga vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 és 100×1 db retard kemény kapszula PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban, vagy
50, 100 és 250 db retard kemény kapszula csavaros PP kupakkal lezárt HDPE tartályban és dobozban.
50, 100 és 250 db retard kemény kapszula csavaros PP kupakkal lezárt HDPE tartályban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
7. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2024. május 4.
[1. rész]
Forrás: ogyei.gov.hu
Kapcsolódó anyagok